Szentgyörgyi máig az egyetlen magyar tudós, aki magyarországi tudományos tevékenységéért kapta ezt a magas kitüntetést. 1937-ben kapta meg a Nobel-díjat „…a biológiai égésfolyamatok, különösképpen a C-vitamin és a fumársavkatalízis szerepének terén tett felfedezéseiért”. A kitüntetés átvétele után Szent-Györgyi előbb Szegedre vitte a Nobel-díj érmét, majd a világháború kezdetén a Magyar Nemzeti Múzeum megvásárolta tőle, a plakett a mai napig ott látható. Szent-Györgyi a múzeumtól kapott összeget az akkoriban kitört Téli háború finnországi szenvedőinek ajánlotta fel. A Magyar Tudományos Akadémia 1938-ban rendes tagjai sorába választotta, közben a szegedi egyetem rektora lett, ahol az izommozgás biokémiájával kezdett foglalkozni. Szent-Györgyi ezen a téren is Nobel-díjjal értékelt munkával egyenértékű eredményeket ért el, melyek közül a legfontosabbnak a mechanikai izommozgás fehérjekémiai hátterének feltárását tekintik.

A második világháború végjátékában kémregénybe illő cselekmények szereplőjévé vált. Szent-Györgyi Albertet kitűnő angol kapcsolataira építve a Kállay-kormány Isztambulba küldte. A titkos diplomáciai küldetés célja Magyarország háborúból való kiugrásának az előkészítése volt. A terv megvalósításához segítséget kapott Bay Zoltántól, a korszak másik híres magyar tudósától, aki műszakilag lehetővé tette titkos rádióhíd működését Budapest és London között. Szent-Györgyi a tárgyalásokat lefolytatja, a kiugrási kísérlet mégis meghiúsult, mivel a németek tudomást szereznek Szent-Györgyi útjáról. Ezért az 1944. március 19-ei német megszálláskor kénytelen volt illegalitásba vonulni. Hitler személyesen adott parancsot az elfogatására, s a Gestapo mindent elkövetett kézre kerítésének érdekében. Az utolsó pillanatokban sikerült őt kicsempészni a svéd nagykövetségről, ahonnan a már szovjet hadsereg által ellenőrzött területre került.

A háború befejezése után hozzálátott az Akadémia újjászervezéséhez, de munkája kudarcba fulladt a konzervatív akadémikusok ellenállása miatt. Létrehozta az Új Természettudományi Akadémiát. Végül a két akadémiát a kormány összevonta, Szent-Györgyit felkérték elnökének, de maga helyett Kodály Zoltánt javasolta. 1945. április 2-án egyike lett annak a nyolc (később tíz, végül tizenkettő) kiemelkedő közéleti személyiségnek, akiket a Nemzetgyűlés külön törvény alapján meghívott képviselőnek a parlamentbe. Elfogadta a felkérést, de sem ekkor, sem előtte, sem utána semmilyen párthoz nem csatlakozott.

1947-ben a svájci Alpokban töltött néhány hetet, mikor értesült róla, hogy barátját, Zilahy Lajost letartóztatták. Arra az elhatározásra jutott, hogy nem tér vissza Magyarországra és letelepedett az Egyesült Államokban. Példáját számos tudós és művész követte. A National Institute of Health tudományos munkatársa lett. Később létrehozták számára a Woods Hole-i Marine Biological Laboratoryban az Institute for Muscle Research (Izomkutató Intézet) részlegét, ahol folytathatta a Szegeden megkezdett kutatásait. A vietnami háború ellen határozottan felemelte szavát, élesen bírálva az amerikai kormányt. Az Őrült majom címen kiadott könyvét, amelyben a civilizáció túlélési esélyeivel foglalkozott, máig az egyik legfontosabb háborúellenes művek közé sorolják. Élete utolsó két évtizedét a rákkutatásnak szentelte. Vitalitása és életkedve élete végéig megmaradt. Kilencvenhárom évesen hunyt el az Egyesült Államokban.